人不需要经历蜕皮，可惜世界上偏偏有那么一种疾病——大疱性表皮松解症（EB），只要轻轻一碰，患者的皮肤表层就会形成水疱，损伤脱落，这种每时每刻都在发生的痛苦远比蛇的蜕皮要惨烈，因此有人将这种疾病称为“不为人知的最恶疾病”。

在EB患者的世界里，滑梯等于让全身皮开肉绽的酷刑

叙利亚小男孩哈桑就是一名不幸的遗传性EB患者，因为祖国的战火，他和全家一起随难民大潮逃亡到德国，逃难的坎坷让哈桑的病情进一步恶化。当2015年6月被收入波鸿鲁尔大学儿童医院时，哈桑全身的表皮已经脱失了60%，身上到处是血红的伤口，且多处严重感染，生命危在旦夕，德国医生们也束手无策。

哈桑的父母不希望就此放弃，告知医生们愿意用试验性的新疗法给儿子最后的机会。一通跨国电话联系到了意大利摩德纳大学的Michele De Luca教授，2006年，他的团队曾成功用植皮手段治疗了一名EB患者的腿部小范围皮肤创伤[1]，但哈桑的状况比那位患者严重得多，且随着病情进展，他的表皮脱失已达到80%，用死马当活马医来形容哈桑父母的决定，应该不算夸张。

而两年后，哈桑再也不会经历噩梦般的痛楚了。他已经重回学校，过上了与其他孩子几乎无异的生活，甚至开始踢起了足球。这一堪称奇迹的治疗结果无疑是基因治疗领域的又一大突破性进展！论文刊登在了今天的《自然》上[2]。

哈桑（Hassan）今年9岁，正是最活泼好动的年龄。光看他在草地上踢足球的模样，哈桑和同龄人没有什么不同。谁也不会想到，哈桑在两年前距离死亡只有咫尺之遥。

▲如今和普通小孩没有什么两样的哈桑，在2年前差点离开人世（图片来源：Mirko Wache / Ruhr-University Bochum）

哈桑出生在战争阴云笼罩下的叙利亚。他的诞生只为家庭带来了短暂的快乐——出生一周后，他的背上意外长出了一些水泡。起初，哈桑的家人并没有在意太多。刚出生的婴儿抵抗力较弱，出现点小毛小病也是难免的。直到哈桑症状不断加重，他的家人才慌了神。叙利亚的医生说，哈桑患有一种叫做大疱性表皮松解症（EB）的遗传病。

这并不是一种常见的疾病。在美国，只有约25000人患有大疱性表皮松解症，平均每1-2万人中才会出现1名患者。在全球范围内，患者总人数大约是50万。尽管患者总数并不多，这种疾病的成因却极为多样和复杂。据估计，至少有18条基因上的突变会导致该疾病的发生。这些突变有一个共性：它们都会影响到决定皮肤强度的分子，让皮肤变得极为脆弱。患者的皮肤也会出现大面积的损伤和水泡，伤口则会进一步诱发严重感染，带来令人无法忍受的疼痛。因此，大疱性表皮松解症也被称为“人所未闻的最糟疾病”。

哈桑得的是这种“最糟疾病”里最为严重的类型——交界性大疱性表皮松解症（junctional EB）。医生说，罹患这一类型疾病的患者中，大约40%会在青春期前死去。更糟的是，这种疾病无药可治。

▲入院时，哈桑的病情已岌岌可危（图片来源：《自然》）

从症状上看，哈桑的皮肤感染与烧伤患者有着许多相似之处。因此，负责治疗哈桑的医生拨通了波鸿大学儿童医院（Children’s Hospital at Ruhr University in Bochum）的电话，寻求烧伤科的帮助。在见到哈桑后，波鸿的医生才意识到，病情的严重程度远超他们的能力范围——入院时，哈桑全身60%的表皮已经坏死脱落，生命岌岌可危。医生们马上动用了他们能想到的所有方法：抗生素、特殊营养处理、移植哈桑父亲的皮肤……

没有一个方法起效。

“我们遇到了很大的麻烦，” 波鸿大学儿童医院的一名医生说道：“在治疗了两个月后，我们知道自己无能为力。这名男孩只能等待死亡到来。”

哈桑的后背、腹部、四肢的鲜红血肉暴露在外，带来了无尽的疼痛。“我为什么要遭这样的罪？”他问父亲，父亲无言以对。他知道，哈桑已经没有了继续生活下去的斗志，但他还不愿放弃。哈桑全家好不容易才从叙利亚逃到德国，怎么能眼睁睁地看着儿子客死异乡？他们向医生们苦苦哀求，说愿意尝试一切可能的方法。这也让负责哈桑的医生们想到，或许他们可以寻找尚未获批的实验性疗法，做最后一搏。

▲再生医学专家米歇尔·德卢卡教授成了哈桑的唯一希望（图片来源：Francesca La Mantia）

在阅读了大量医学资料后，意大利摩德纳与雷吉奥艾米利亚大学（University of Modena and Reggio Emilia）的再生医学专家米歇尔·德卢卡（Michele De Luca）教授进入了他们的视线。这名干细胞研究领域的大师专注的就是用基因疗法治疗大疱性表皮松解症。简单来说，他从患者体内收集干细胞，然后在体外修正引发疾病的基因，再把干细胞培育成表皮细胞，移植回患者受损的皮肤区域。10多年前，他与同事曾帮助一名49岁的女性患者修复了右腿上的皮肤，从概念上验证了这一思路的可行。

但这并不代表哈桑也能从这种基因疗法中受益。接受治疗时，哈桑只有7岁，生命危在旦夕，和健康成年人的生理状况有着显著区别；其次，他需要接受移植的皮肤范围太大了，没有人知道这在实际操作上是否可行。

但对于EB患者来说，单纯移植人工表皮还是不够的，因为残留的表皮仍携带着致病的基因突变，会导致植入的表皮难以存活并实现正常功能。因此De Luca教授决定结合基因治疗这一新时代的利器，对已明确突变类型的部分类型EB患者开展“转基因植皮”治疗，但这种方法从未在像哈桑这样病情严重的患者身上进行尝试，因此还事先报请了德国相关部门的批准。

在确定哈桑存在LAMB3的致病基因突变后，医生们从他的腹股沟区获取了邮票大小的正常表皮，先用逆转录病毒载体将正常的LAMB3基因整合到表皮角质细胞中，再以这些已被修复缺陷的角质细胞作为“种子”进行实验室培养，得到最终移植所用的表皮。在第一次手术移植的四肢表皮顺利成活并自我再生后，医生们又对哈桑进行了两次植皮手术，总计给哈桑成功换掉了80%的身体表皮！

培养出的“人造表皮”就是这样

在哈桑2016年2月基本痊愈出院后，医生们又进行了长达21个月的随访以确定治疗效果，先后进行3次皮肤活检的结果显示，移植到哈桑体内的表皮功能一切正常，而且体内也几乎探测不到致病基因突变编码的异常蛋白质Laminin 332-β3和异常自身抗体，治疗大获成功！

进一步的分析显示，移植表皮中一小部分被称为全克隆细胞（Holoclone）的干细胞在表皮成活中起到了关键的作用，在移植的角化细胞大部分凋亡后，这些细胞可以继续分化增殖，产生表皮中几乎全部的新生细胞，因此研究人员认为，今后可以让这类干细胞成为“转基因植皮”的主角。

移植完成的几个月后，表皮细胞基本都是由Holoclone细胞产生的了

将CRISPR等基因编辑技术与表皮培养技术进一步结合应用，就真的有望得到彻底攻克EB的杀手锏了。美国EB研究协会的执行主席Brett Kopelan就表示：“虽然这只是一例治疗成功，但对于EB患者们来说无疑是翻天覆地的改变，如果这种治疗方法能正式上市，无疑会受到EB患者的热烈欢迎。”

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来源：网络