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肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤。与传统的手术、放疗、化疗不同，目前，革命性的免疫疗法已成为治疗肺癌最有前途的方法之一。在过去的20年里，免疫疗法很大程度上是基于免疫细胞浸润到肺肿瘤中的程度，这已经成为了患者总体预后的一个主要预测因子。

然而，问题是，肺肿瘤会适应“浸润免疫细胞”的攻击，并找到方法来逃避它们。表达于癌细胞表面的PD-L1分子就是肿瘤逃避免疫细胞攻击的重要帮手之一。PD-L1分子会与T细胞表面的PD-1分子相结合，从而触发一系列的生物学反应，关闭T细胞的攻击机制，使它们对肿瘤“无害”。

为了解决这一问题，科学家们开发出了阻断PD-L1与PD-1相互作用的抗体药物，使得T细胞恢复了攻击癌细胞的功能。然而，这对于治疗肺癌来说还是不够的。来自瑞士洛桑联邦理工学院 （EPFL）的科学家们认为，我们需要更加全面的了解在肺癌中激活的免疫环路（immune circuit），这将帮助优化当前免疫疗法的疗效。

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1惊人发现

12月12日，最新发表在Cell Reports上的这项研究中，EPFL的Etienne Meylan教授实验室利用肺癌小鼠模型发现，肺肿瘤实际上可以得到一种被称为“中性粒细胞”（neutrophils，通常是感染、过敏反应和哮喘的第一道防线）的免疫细胞的帮助。

研究中，科学家们采用了所谓的“中性粒细胞消耗”（neutrophil depletion）。该方法是用于研究当中性粒细胞数量减少时，肿瘤内会发生什么。

图片来源：Cell Reports

令人惊讶的是，他们发现，减少中性粒细胞对肺肿瘤的免疫环境造成了影响重大的重建（re-modeling），T细胞开始“涌进”肿瘤中。这意味着，中性粒细胞确实帮助肿瘤更好地躲避T细胞的攻击。相反，减少中性粒细胞使得肿瘤对抗PD-1免疫疗法变得敏感。

2恶性循环

不过，Meylan教授说：“由于中性粒细胞在抵抗病原体方面非常重要，因此‘中性粒细胞消耗’不太可能在临床中被使用。鉴于此，我们必须集中精力去调查究竟中性粒细胞是如何促进肺肿瘤发展的。这可能会带来阻断中性粒细胞这种‘促肿瘤功能’的药物。”

Neutrophils inside lung adenocarcinoma tumors. On the left, neutrophils inside a mouse tumor are stained brown; on the right, neutrophils inside a human tumor are stained red. Credit: E. Meylan/EPFL

研究中，科学家们发现，中性粒细胞的存在导致了肿瘤血管功能的改变。这些改变触发了缺氧（hypoxia），并导致肿瘤细胞产生一种叫做“Snail”的蛋白质。这一点很重要，因为，Snail可以帮助癌细胞抵抗药物，同时促进肿瘤复发和转移，是众所周知的。

他们还发现，Snail会反过来增加了蛋白质Cxcl2的分泌，进而增加了中性粒细胞的浸润。作者们将中性粒细胞与Snail之间的这种相互促进关系描述为“恶性循环”。这种循环最终维持了支持肿瘤生长的微环境。

Etienne Meylan教授（图片来源：EPFL）

3应用前景

Meylan教授说：“癌症免疫疗法已成为肺癌患者的新选择（美国FDA已批准了3个PD-1/PD-L1抗体用于治疗非小细胞肺癌），但是在多达三分之二的患者中，肺肿瘤并不能响应免疫疗法。我们的工作为这种大部分患者的不响应现象提供了一种解释。我们相信，找到打破中性粒细胞与肿瘤细胞之间恶性关联的方法有望阻碍肿瘤生长，增加能够响应免疫疗法的患者比例。”

参考资料：1）The immune cells that help tumors instead of destroying them

来源：生物搜索

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