1996年，K. Christopher Garcia教授与他的同事首次解析出了T细胞受体结合靶点时的三维结构。自那时起，分子生物学家就对这些受体痴迷不已。他们想要知道，这些受体如何指引T细胞对那些最为恶劣的健康隐患发起攻击。这些隐患之中，就有癌细胞的名字。

科学家们知道，T细胞一定有识别癌细胞的方法。在许多肿瘤患者体内，一种叫做肿瘤浸润淋巴细胞的T细胞能入侵肿瘤，摧毁癌细胞。科学家们也知道，T细胞受体在其中起到了关键作用。但他们不知道，这些T细胞受体识别的究竟是哪些肿瘤信号。

▲本研究的通讯作者K. Christopher Garcia教授（图片来源：HHMI）

在20年的苦苦追寻后，这一未解难题终于迎来了解决方案。Garcia教授与合作伙伴们今日在《细胞》杂志上在线发表论文，介绍了一种寻找肿瘤信号的新方法，并成功找到了能被T细胞受体结合的一种“共通肿瘤抗原”。这一发现有望给肿瘤免疫疗法带来革命性的变化！

故事回到2014年。当时，已是HHMI研究员的Garcia教授同样在《细胞》杂志上发文，表明T细胞受体要比想象中特异得多。这意味着要找到结合靶点的工作量无比巨大，堪称亿里挑一。不过，前方的胜利果实也是诱人的。如果我们能找到那些癌细胞释放出来的信号，对免疫疗法的开发会有巨大推动。

▲该研究的示意图（图片来源：《细胞》）

在另一名HHMI研究员Mark Davis教授的协助下，这支团队开发了一种应用于淋巴细胞的单细胞测序法。该研究的共同第一作者之一Arnold Han博士从两名结直肠癌患者体内分离出了T细胞受体，然后用这些得来不易的受体在数亿种潜在癌细胞信号中做筛选，试图找到大海中关键的那根针。

在项目的开端，谁也不敢打包票说一定能找到T细胞受体的靶点。但功夫不负有心人！最终，工作量巨大的筛选取得了成功。更令人兴奋的是，这两名不同患者体内分离出的T细胞受体，竟然能识别同一段抗原序列！后续分析表明，这段多肽（MMDFFNAQM）是U2AF2蛋白的一部分，这个蛋白参与了RNA的剪接，在肿瘤中高度表达。

▲Mark Davis教授课题组带来的技术功不可没（图片来源：HHMI）

这对开发肿瘤免疫疗法的科学家来说是个重量级的好消息。“我们必须找到那些在不同患者中共同存在的抗原，这样一来，一款疗法就能治疗许多不同的患者了。” Garcia教授说道。

这一研究证实了筛选出T细胞受体结合靶点的可行性。未来，科学家们有望利用这种技术，针对这些通用的靶点，开发癌症疫苗，让人体对癌细胞产生免疫力。“这将拓展我们对肿瘤识别的理解”，Garcia教授补充道。在他看来，对基础科研的长期投资，终于迎来了临床应用上的巨大回报。

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参考资料：

[1] Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes

[2] Hunting for immune cells' cancer targets

来源：学术经纬